Основные группы препаратов, используемых при проведении эрадикационной терапии

Антисекреторные препараты
Блокаторы Н2- гистаминовых рецепторов:
1.   поколение - циметидин (гистодил, альтрамет, нейтронорм, беломет, улькометин, симесан, тагамет);
2.   поколение - ранитидин (зантак, гистак, ранисан, ацидекс, зоран, ранигаст, ранитал, рантак, улкосан, улькодин, язитин, ацилок Е);
3.   поколение - фамотидин (антодин, ульфамид, блокацид, гастер, квамател, ульцеран, фамонит, фамосан, пепсид, лецедил, топцид, гастросидин); роксатидин (роксан); назитидин (аксид); мифентидин.

Блокаторы Н2-рецепторов являются одними из наиболее распространённых в настоящее время антисекреторных препаратов. Они находят широкое применение в клинической практике. Оказывают не только антисекреторное действие, но и подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в СОЖ и двенадцатиперстной кишки. При курсовом приеме препаратов отмечается повышение образования простагландинов Е2 в СОЖ, что говорит о цитопротективном действии препаратов.
При приёме внутрь Н2-блокаторы обладают сравнительно высокой биодоступностью, величина которой составляет у низатидина около 90%, у остальных препаратов ниже из-за пресистемного метаболизма в печени, где Н2-блокаторы подвергаются частичной биотрансформации. В значительном количестве, особенно при внутривенном введении, антисекреторные препараты выводятся почками в неизменённом виде, т.е. обладают смешанным клиренсом.
Выявлено, что некоторая часть населения рефрактерна к терапии Н2-блокаторами, причина данного явления пока не выяснена.
Важный элемент терапии Н2-блокаторами - применение их для поддерживающего и противорецидивного лечения. В первом случае принципиально важно не допускать резкой отмены и развития секреторной отдачи, способствующей рецидиву. Это связано с адаптивной реакцией организма на приём Н2-блокаторов в виде изменения плотности рецепторов или их сродства к гистамину. Важно постепенное изменение дозировки и фармакологическая защита другими антисекреторными препаратами. Противорецидивное лечение основано на продолжительном (до нескольких лет) назначении Н2-блокаторов. Антисекреторные препараты обычно прописывают на ночь в уменьшенных дозировках, частота рецидивов по сравнению с плацебо в 2-3 раза ниже.
Ранитидин и фамотидин обладают большей селективностью, чем циметидин. Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз ранитидина, он наиболее длительно воздействует на базальную секрецию, снижая ее до необходимого уровня в течение 10-12 часов. Ранитидин действует 7-8 часов, циметидин 2-5 часов. Максимальное число побочных эффектов дает циметидин, который вступает в лекарственные взаимодействия преимущественно вследствие угнетения печеночного метаболизма.
Концентрация некоторых лекарств в сыворотке крови при приёме одновременно с циметидином повышается. При длительном назначении циметидина в больших дозах наблюдались гематологические (агранулоцитоз, лейко - и тромбопения) и эндокринные (снижение либидо и потенции, гинекомастия, галакторея) сдвиги, а также нарушения со стороны ЦНС (дезориентация, психические расстройства).
В эрадикационной терапии применяют препараты 2-3 поколений.
Блокаторы протоновой помпы (блокаторы синтеза АТФ):
•   омепразол (лосек, лосек МАПС, омез, зероцид, омезол, оменат, омизак, осид, ортанол, омепрол, эрозид);
•   лансопразол (ланзап, ланзоптол);
•   пантопразол (пантопрозол);
•   рабепразол (париет);
•   эзомепразол (нексиум).

С появлением на фармацевтическом рынке в начале 1990-х годов омепразола возникла альтернатива тройной терапии, содержащей препараты висмута. Впервые оригинальный препарат был синтезирован фирмой “Astra” (Швеция) и продается под торговым названием Лосек. До сих пор он является самым популярным препаратом этой группы, благодаря высочайшему качеству, безопасности и наибольшей изученности. За время своего существования препарат был использован более чем у 200.000 больных в контролируемых исследованиях. Практически весь мировой опыт использования ингибиторов Н+К+-АТФазы в схемах антигеликобактерной терапии связан с применением Лосека, а с 1996 года - Лосек МАПСА.
Благодаря своим свойствам ингибиторы протонного насоса являются важнейшим компонентом «золотого стандарта» эрадикационной терапии геликобактериоза.
Использование омепразола приводит к перераспределению бактерий в слизистой оболочки желудка, так в антральном отделе степень обсемененности Н.pylori снижается, причем часто значительно, а в теле желудка - возрастает. Механизм такого регулирующего влияния связан с мощным угнетением желудочной секреции. Синтез АТФ Н.pylori осуществляется благодаря наличию электрохимического градиента ионов водорода. Уреаза бактерии, разлагая мочевину с выделением ионов аммония, приводит к защелачиванию микроокружения бактерии, предохраняющего её от действия соляной кислоты желудочного сока; в этих условиях синтез АТФ продолжается. Использование ингибиторов протонного насоса приводит к повышению значений рН до уровня, несовместимого с жизнедеятельностью микроорганизма. Бактериям приходится переселяться из антрального отдела желудка в отделы с более низкими значениями рН, т.е. в тело и кардиальный отдел. Омепразол способствует изменению рН среды фундального отдела, близкому к значениям рН антрума, и покоящиеся на его слизистой кокковидные формы Н.pylori, немедленно реагируют размножением.
Поскольку большинство антибактериальных препаратов действует на делящиеся бактерии, омепразол, увеличивая число вегетативных форм бактерий, делает их более уязвимыми для антибактериальных препаратов. Кроме того, активность многих антибактериальных препаратов повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную, а уменьшение объёма секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке.
Ингибиторы протонного насоса не только угнетают Н.pylori в антральном отделе, но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма, направленные против бактерии. Антитела к Н.pylori, секретируемые на поверхность СОЖ, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от рН и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону.
Ингибиторы протонной помпы являются наиболее мощными блокаторами желудочной секреции. Они угнетают выработку желудочной секреции соляной кислоты до 100%, причем ввиду необратимости взаимодействия с ферментами (характерно для омепразола) эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторный эффект ингибиторов Н+К+-АТФазы значительно выше, чем у Н2-блокаторов всех поколений. Частота заживления дуоденальных язв при его курсовом назначении приближается к 100%.
Следует отметить несоответствие временных характеристик фармакокинетики и фармакодинамики. Максимальная антисекреторная активность лекарственного вещества отмечается тогда, когда препарата уже нет в плазме. Ингибиторам протонной помпы присущ феномен функциональной кумуляции, т.е. в силу необратимости ингибирования протонной помпы идёт накопление эффекта, а не препарата.
После отмены препарата восстановление продукции соляной кислоты происходит на 4-5 день после ресинтеза фермента. Лансопразол обладает обратимым эффектом и может быть восстановлен, в частности, клеточным глютатионом. Важно отметить отсутствие феномена “отдачи” после отмены препарата. Поскольку для образования действующей формы ингибиторов протонной помпы необходима кислая среда, оптимальная эффективность достигается при приёме препарата за 30 минут до еды. Омепразолу и другим представителям этой группы препаратов не присуще дозозависимое действие: доза в 20 мг не менее эффективна, чем вдвое большая.
Безопасность ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3-х месяцев) курсах терапии является высокой.
Блокаторы синтеза АТФ, несомненно, составляют важный элемент в многофакторных антихеликобактерных схемах, поскольку обеспечивают оптимальный уровень снижения секреции (рН >3.0) и длительное сохранение достигнутого эффекта (более 18 часов), удовлетворяя требованиям, сформулированным D. Burget и соавт. для идеальных противоязвенных средств.
В последнее время появились данные о специфической способности ингибиторов протонной помпы подавлять Н.pylori in vitro, что подтверждено клиническими испытаниями. Препараты этой группы угнетают уреазу бактерии и одну из её АТФаз, тем самым оказывая бактериостатическое действие.
Таким образом, ингибиторы протонного насоса, кроме выраженного антисекреторного эффекта, обладают антихеликобактерным действием – прямым бактериостатическим и опосредованным.
В последние годы класс ингибиторов протонной помпы был дополнен новой группой препаратов, являющихся изомером омепразола – эзомепразол. Первым таким изомером является «Нексиум», препарат разработанный фирмой «AstraZeneca». Его эффективность обусловлена принципиальными отличиями в метаболизме. S-изомерная форма, легко вступая в химическое взаимодействие, обеспечивает высокие концентрации действующего вещества в плазме и блокирует активность большего числа протонных помп.
Гастроцитопротекторы.
Препараты висмута:
•   трикалийный дицитрат висмута (де-нол, трибимол, вентрисол, бизмат, биснол);
•   субсалицилат висмута (пепто-бисмол);
•   фосфат висмута;
•   алюминат висмута;
•   субкарбонат висмута;
•   галлат висмута (бисмофальк 50 мг);
•   субнитрат висмута (бисмофальк 100мг).

В кислой желудочной среде, соединяясь с протеинами в гликопротеин-висмутовый комплекс, они концентрируются преимущественно в области эрозированных и изъязвлённых участков. Данный механизм является защитным от прямого действия кислоты, но почти не влияет на базальную и стимулированную секрецию.
Эта группа препаратов обладает гастропротективным действием, повышая локальный синтез простагландина Е2 (в среднем на 50 %). Висмутсодержащие препараты способны оказывать бактерицидное действие на Н.pylori, вызывая вакуолизацию, фрагментирование клеточной стенки возбудителя, и лишать его возможности колонизации эпителия, связывать свободные радикалы, предотвращать появление резистентности НР к метронидазолу и кларитромицину, способствовать снижению уровня спонтанных мутаций.
Особенность фармакокинетики препаратов - их низкая биодоступность. При курсовом приеме в течение 1 месяца его концентрация в крови составляет 50 мкгл, а в желудочном соке -100 мгл. Всосавшаяся часть в основном выводится почками. Требуется приблизительно 8 недель для полного выведения препарата из организма после прекращения его приёма. Следовательно, повторный курс нельзя назначать раньше указанного срока.
Для проявления специфического действия коллоидных соединений висмута требуется кислая среда. Поэтому в течение 30 минут до и после приёма нельзя принимать антациды и молоко.
При длительном применении в высоких дозах возникают резорбтивные эффекты: головная боль, головокружение, диарея. Описаны характерные висмутовые энцефалопатии.
Антибактериальные препараты.
Производные 5-нитроимидазола:
•   метронидазол (ген-золерол, дефламон, клион, медазол, метрогил, нидазол, протамед, флагил);
•   тинидазол ( тинапрот, тиниба, фазижин).

Противомикробным действием обладает метаболит метронидазола, образующийся в микробной клетке за счет восстановления нитрогруппы препарата под влиянием железисто-серного комплекса бактерии, (ферредоксин).
При приёме внутрь практически полностью всасывается, легко проникает во многие ткани и жидкие среды. Достаточной дозой при антигеликобактерной терапии являются 1,5 г в сутки (по 500 мг 3 раза в день). На основании сведений о токсичности препарата его не применяют при органических заболеваниях ЦНС, беременности, заболеваниях крови. Не рекомендуется принимать метронидазол с препаратами лития.
Антибиотики различных групп:
Полусинтетические аминопенициллины
•   амоксициллин (аугментин, гоноформ, грюнамокс, данемокс, оспамокс,, раноксил, флемоксин солютаб, хеликоцин, хиконцин).

Амоксициллин хорошо всасывается в ЖКТ, не раздражает СОЖ и редко вызывает диарею. Обладает широким спектром антимикробного действия. Амоксициллин вне зависимости от приёма пищи полностью всасывается в кишечнике, хорошо проникая через тканевые барьеры. Является базовым антихеликобактерным антибиотиком. Его не следует сочетать с антибиотиками бактериостатического действия. Антацидные средства способны нарушать всасывание амоксициллина.
Макролиды:
•   кларитромицин (клацид);
•   азитромицин (сумамед);
•   рокситромицин (рулид, реницин).

Кларитромицин - представитель группы макролидов (группа эритромицина), который отличается от “прародителя” большей кислотоустойчивостью, лучшим проникновением в ткани и расширенным спектром активности. Обладает бактерицидным и бактериостатическим действием. Почти полностью всасывается в кишечнике, биотрансформация препарата происходит в печени. Не следует применять при беременности.
Азитромицин - представитель нового поколения макролидов, т.е. азалидов. Обладает повышенной кислотоустойчивостью, бактериостатическим и (в высоких дозах) бактерицидным действием. Препарат липофилен, поэтому хорошо всасывается и легко проникает в ткани. Антибиотик легко проникает в воспалённые ткани. В этом случае своего рода “транспортёром” служат фагоциты, накапливающие азитромицин и доставляющие его в воспалённый участок, где концентрация прапарата на 24-34% выше, чем в интактном.
Следует учесть, что период полуэлиминации длительный (от 40 до 68 ч. и более) и связан с медленным выходом антибиотика из тканевых депо. Эффективная концентрация в организме сохраняется в течение 5-7 дней после отмены препарата. Фармакокинетические особенности позволяют назначать препарат 1 раз в сутки и проводить терапию кратким (3-х дневным) курсом с учётом тканевого депонирования антибиотика.
Не принимают при беременности и вскармливании. Рекомендуют разделять во времени приём азитромицина и антацидных средств.
Спектр действия рокситромицина.типичен для макролидов. Препарат отличает высокая кислотоустойчивость. Оказывает бактериостатическое и (в высоких дозах) бактерицидное действие. Доказано, что рокситромицин хорошо проникает в клетки, в частности в моноциты и нейтрофилы, и стимулирует их фагоцитарную активность.
Не рекомендуется принимать с препаратами, содержащими алколоиды спорыньи (инициация сосудосуживающего действия вплоть до некроза).
Тетрациклинн (имекс, тетрациклин-теба).
Хорошо известный антибиотик широкого спектра действия. Избирательность действия тетрациклина объясняют лучшим (по сравнению с другими антибиотиками) транспортом в бактериальные клетки, нежели в клетки микроорганизма.
Нецелесообразно применять с молоком, алюминийсодержащими антацидами и железосодержащими лекарственными средствами, т.к. препарат обладает способностью к холатообразованию, в результате чего нарушается процесс всасывания.
Препараты нитрофуранового ряда:
•   фуразолидон. Эффективен при сформировавшейся резистентности к другим антибиотикам.

Комбинированные препараты:
•   пилорид (ранитидин висмут цитрат) - новое химическое соединение, обладает антикислотным эффектом ранитидина и антигеликобактерным цитопротективным действием висмута. Может предупреждать появление антибиотикорезистентных штаммов НР в процессе лечения.

Установлено, что большинство антибактериальных средств, не смотря на высокую чувствительность к ним Н.pylori in vitro, не эффективны in vivo из-за кислой среды желудка или невозможности проникнуть под слизистый слой, где персистируют бактерии. В связи с этим необходимо применять многокомпонентные схемы лечения, предполагающие разноплановое вмешательство в обменные процессы микробной клетки с целью её разрушения.
Применение одновременно целого ряда антибактериальных препаратов приводит выявлению большого количества побочных эффектов, о которых необходимо помнить не только врачу, но и своевременно предупреждать пациента.
Идеальный антимикробный агент должен обладать ограниченным спектром действия, стабильностью и активностью в любой рН-среде (кислой, нейтральной и даже слабо щелочной), способностью проникновения сквозь слой слизи без уменьшения антимикробных свойств либо из просвета желудка, либо со стороны собственной пластинки, а комбинация микробных агентов должна быть простой, высокоэффективной, дешёвой, лишённой серьёзных побочных действий и обеспечивающей высокий процент эрадикации Н.pylori. К сожалению, на сегодняшний день нет такого сочетания антимикробных препаратов, которое бы удовлетворяло всем вышеизложенным требованиям, однако поиск продолжается.