Схемы современной эрадикационной терапии и их клиническая оценка

Монотерапия

Монотерапия на современном этапе не применяется из-за невозможности создания высоких бактерицидных концентраций антибиотиков и развития резистентности к ним.

Назначение только нитроимидазола и любого из макролидов часто сопровождается последующим развитием полной резистентности к какой-либо антибактериальной терапии.

Двухкомпонентная терапия

Двойная терапия - это сочетание в разных вариантах и комбинациях двух лекарственных препаратов, принадлежащих к антихеликобактерным средствам.

Первые варианты терапии включали препараты коллоидного висмута с амоксицилином или кларитромицином, или метронидазолом. В 1988 г. C.S. Goodwin и соавторы сообщили, что при совместном применении препаратов висмута с метронидазолом показатель эрадикации достигал 91% у больных с повышенной чувствительнотстью к данному антибиотику и только 20% - у пациентов, толерантных к нему. Учитывая распространённую резистентность к имидазолам в наши дни (60%), данная схема неприемлема для широкого применения.

Попыткой уйти от данной проблемы стала широкая апробация сочетания блокаторов протонной помпы (омепразола) с амоксициллином или кларитромицином. Омепразол обеспечивал длительное подавление кислотообразования, создавая оптимальные условия для эрадикации. Было отмечено, что омепразол также повышает выделение ампициллина вместе с желудочным соком. Это оказывает более губительное влияние на хеликобактер. И всё же эти меры были не достаточны. Разброс показателей уничтожения Н.pylori составил 24-93%.

Анализ большинства работ, исследовавших схемы эрадикации, содержащие два препарата, показал, что успех достигался в редких случаях до 80%. Это не устраивало гастроэнтерологов. За видимой простотой и доступностью (нередко подкупающей больных) кроется недостаточно высокий лечебный эффект, который и составляет основную ценность любой антихеликобактерной терапии.

Однако это не следует понимать как полный отказ от двойной терапии. Одна из возможно приемлемых модификаций представлена в серии работ немецких исследователей E. Bayerdorffer и соавт. (1995) и J. Labenz и соавт. (1995). Основываясь на сведениях почти о 300 больных (с использованием плацебо в качестве контроля), они выявили, что увеличение суточной дозы амоксицилина до 2,25 г, а омепразола - до 120 мг с последующим её 2-недельным снижением до 20 мг к исходу 6-й недели резко повысило показатель эрадикации .,pylori (до 91%). В результате через 1 год у больных, лечившихся по данной схеме, частота рецидивов составила всего 1,6 %, а в группе больных, принимавших плацебо - 49 %.

Не следует забывать о том, что двойная терапия редко сопровождается побочными эффектами, в наше время, изобилующее подобными реакциями разной этиологии, это обстоятельство значимо. И назначение амоксициллина противопоказано при повышенной чувствительности пациента к пенициллину, для предупреждения серьёзных осложнений (G.N.Tytgat,1995). R.H.Hunt (1997) рассматривает современный вариант двойной терапии (омепразол в сочетании с кларитромицином или амоксицилином) как первую линию терапии, сопровождающуюся небольшим числом побочных проявлений и высоким процентом эрадикации Н.pylori.

В 1997 г. в США предложен новый метод двойной терапии, проводимый в течение 2 недель. В нем используют аналог омепразола в дозе 40 мг однократно в сочетании с кларитромицином (Bioxin) в дозе 1,5 г., принимаемым в течение одних суток. В последующем проводится монотерапия Лосеком по 20 мг в сутки. Лечебный эффект достигает 90%.

Трехкомпонентная терапия

Теоретической предпосылкой возникновения тройной терапии стали доказательства отсутствия эндогенной системы, обеспечивающей подавление роста Н.pylori.

С 1994 г. широко пропагандировалась “традиционная” терапия, включающая соль висмута, метронидазол или тинидазол и тетрациклин. Это была первая высокоэффективная антихеликобактерная терапия. Хотя применение данных препаратов давало высокий уровень эрадикации - 85-90%, приём их сопровождался побочными эффектами, в т.ч. тошнотой, рвотой, жжением слизистых оболочек ротовой полости и языка, диареей, метеоризмом, зудом, диспепсией.

В среднем почти у 1/3 пациентов, получавших тройную терапию, имеют место те или иные проявления побочного действия (чаще их сочетания), что вынуждает больных прекратить лечение. Кроме того, больные психологически не подготовлены к регулярному приёму большого числа таблеток и иногда отказываются от лечения в самом его разгаре. Последней проблеме многие исследователи придают серьёзное значение.

N. Tytgat (1995), отмечая, что тройная терапия не обеспечивает 100% эрадикации Н.pylori, и пытаясь понять, почему это происходит, указал на ряд причин. Среди них следует отметить: недостаточную концентрацию лекарственного средства в слое желудочной слизи и слизистой или в её криптах; снижение антибактериальной активности при периодическом колебании величин рН среды, которые не всегда регистрируются; резистентность Н.pylori к антибиотикам и местная их инактивация за счёт недостаточного “ощелачивания” среды в желудке (такого рода “резистентность” по отношению к Н.pylori свойственна метронидазолу и кларитромицину, но не амоксициллину и терациклину); резистентность к любой терапии у терапии у некоторых штаммов Н.pylori, природа которой остаётся пока нераскрытой и требует специальных методических разработок. Эти формы либо вообще не поддаются воздействию антимикробных препаратов, либо реагируют на них очень слабо.

Американский исследователь D. Y. Graham (1995) считает, что при проведение эрадикации Н.pylori важно добится синергизма антибактериальных средств. Если использовать препараты, действие каждого из которых служит лишь “добавлением” (адитивный эффект) , эрадикация Н,pylori не превышает 30-40 %, в то время как при наличии синергиэма препаратов этот показатель возрастает до 90%.

Традиционная тройная терапия, предложенная в 1994-1995 гг., постепенно дополняется новыми комбинациями лекарственных средств, которые сохраняют “каркас”, 3-х компонентную схему, но может содержать самые различные препараты. При разработке более современных схем гастроэнтерологи преследуют следующие задачи:

повышение показателя эрадикации Н.pylori;
сокращение сроков лечения до 1 недели с целью уменьшения числа побочных проявлений;

За рубежом оказалась весьма популярной антигеликобактерная схема итальянца F. Bazzoli (1994), включавшая приём метронидазола, омепразола и кларитромицина в течение 2 недель, с последующим назначением ранитидина в течение 4 недель.. Показатель эрадикации Н.pylori составил 88%, а частота побочных проявлений только 18%. M.M. Yosfi (1996), заменивший в схеме F. Bazzoli омепразол на ранитидин, выявил, что показатель эрадикации Н.pylori остаётся достаточно высоким- 78%, а частота проявлений побочного действия увеличился до 27%.

Неплохие результаты были достигнуты при замене производных имидазола на амоксицилин, данная схема наиболее эффективна при наличии устойчивости штамма к нитроимидазолам. К другому компоненту этой схемы кларитромицину тоже может выработаться устойчивость, что менее вероятно из-за недавнего начала широкого его применения.

При всём разнообразии препаратов, используемых для тройной терапии, следует учитывать многие факторы, влияющие на исход лечения. Это и структура резистентности, имеющая региональные особенности, большое количество побочных действий терапии, в результате которых больной самостоятельно снижает дозу препарата, или терапия отменяется самим врачом. В последние годы возрос интерес к так называемым “факторам хозяина” и их влиянию на исход терапии. Так, удалось выяснить, что ффективность терапии с омепразолом выше у больных пожилого возраста с выраженным гастритом и язвой желудка, а не двенадцатиперстной кишки. Исследования ряда авторов показали, что у больных пожилого возраста с выраженным антральным гастритом целесообразней использовать классическую тройную терапию. Сейчас трудно сказать, что конкретно в этом взаимодействии микроба и макроорганизма влияет на результат лечения.

В 2000 г. в Маастрихте Европейская группа по изучению Н.pylori дала определённые рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с НР. В лечение первой линии были включены, прежде всего, схемы на основе ингибиторов протонной помпы. Следует учесть при назначении схем эрадикационой терапии различную эпидемиологическую обстановку в Европе и России. Возможно целесообразно принимать международный опыт, касающийся исследования популяций с уровнем инфицирования, сходным с российским.

В любом случае необходим строго индивидуальный подход к больному для достижения максимального эффекта с минимальными потерями. Изначально к классической тройной терапии был добавлен омепразол, что резко повысило уровень эрадикации. Данная схема оказалась способной преодолевать устойчивость к нитроимидазолам. Длительноть терапии составила 7 дней. 14-тидневный курс не дал повышения уровня эрадикации.

Говоря о новом препарате - пилориде (ранитидин-висмут-цитрат), следует помнить, что, поскольку он используется в сочетении с антибиотиком, то по сути является представителем квадротерапии. Исследования пилорида дают весьма противоречивые результаты. В маастрихских рекомендациях просят воздержаться от чрезмерного увлечения пилоридом, исследованным гораздо меньше, чем омепразол или препараты висмута.

Квадротерапия в Маастрихтских рекомендациях отнесена к категории второй линии и является по сути резервной. Предыдущий опыт убедил экспертов, что нельзя в первую очередь пользоваться самым эффективным методом, оставляя его для пациентов, которых по сути уже нечем лечить. Естественно, не менее важную роль сыграла проблема побочных действий, ещё более усиливающаяся при применении 4 препаратов. Если учесть, что все эти рекомендации даются для врачей общей практики, то, на поликлиническом этапе в нашей стране вряд ли удастся провести полноценно такую, нагрузочную и сложную по прописи терапию каждому больному.

Что ожидает нас нового в терапии Н.pylori в 2004 году? Активно изучается вопрос о преодолении резистентности к имидазолам. Должны появиться новые данные по низкодозировочной тройной терапии с назначением ингибиторов протонной помпы 1 раз в день (например, Лосек по 20 мг). Существуют данные, что такая терапия может быть не хуже, чем 2-х кратный прием омепразола. Вероятно, к этому сроку будут оглашены результаты клинических испытаний препаратов специально создаваемых для уничтожения Н.pylori; некоторые западные компании значительно продвинулись в этом направлении.

Перспективы совершенствования антихеликобактерной терапии связаны с апробированием новых схем с высоким показателем стоимость эффективность и меньшим числом побочных действий на основе тройной терапии.

Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальной терапии

Повышение резистентности различных патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам является серьёзной проблемой, так как последствиями этой возросшей резистентности являются увеличение сроков госпитализации, растущий уровень заболеваемости и большие затраты на лечение.

Существует достаточно большое количество причин, приводящих к устойчивости Н.pylori к антибактериальным компонентам проводимой терапии. Резистентность, как правило, возникает вследствие бесконтрольного неграмотного назначения антибактериального агента или же при несоблюдении больным режима приёма лекарственной комбинации. Серьёзной проблемой является использование метронидазола не в составе стандартных схем противохеликобактерной терапии, а как дополнительного препарата вместе с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, де-нолом или в качестве монотерапии. Репаративные свойства метронидазола настолько малы, что при использовании новых поколений Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы, приводящих к заживлению язвы за две недели, рассчитывать на них просто бессмысленнно. А вот устойчивость Н.pylori к метронидазолу в случае его необоснованного применения возникнет неизбежно.Исходя из этого для преодоления резистентности Н.pylori к метронидазолу целесообразно изучать схемы с фуразолидоном, тетрациклином, амоксициллином. Использование фуразолидона в схемах тройной терапии с де-нолом оправдано и даёт очень хорошие результаты.

Другим антибактериальным препаратом, наиболее часто использующимся в схемах антихеликобактерной терапии, является кларитромицин. По мнению G.Tytgat (1998), кларитромицин и метронидазол не должны комбинироваться в схемах эрадикационной терапии первой линии, а врачи с учетом конкретных условий должны продумывать терапию второй линии, если первичное лечение оказалось неудачным.

По данным G. Vaeda et al. (1998), точечная мутация в гене 23 r РНК ассоциируется к резистентностью к кларитромицину. При этом лечение, базирующееся на кларитромицине, обеспечило эрадикацию у 40% пациентов с мутацией и у 85% пациентов без мутации. Клиническое значение резистентности Н.pylori к кларитромицину состоит в том, что она снижает эффективность схем лечения в среднем на 40% F. Megraud (1997), а при неудачном лечении схемой с кларитромицином штамм Н.pylori становится резистентным к нему в 70,6% (A. Miygji,1997).

В связи с растущим числом резистивных штаммов Н.pylori к нитроимидазолу и кларитромицину приобретает актуальность поиск новых элективных сочетаний препаратов, воздействующих на Н.pylori. Рассматриваются схемы с применением антибактериальных препаратов из группы цефалоспоринов и пенициллинов с клавулоновой кислотой. А.А. Машаровой и соавт. на V Российской гастроэнтерологической неделе были предложены схемы сципролетом 500 мг – 2 раза в сутки и амоксиклавом 375 мг -3 раза в сутки на основе ингибиторов протонной помпы или Н2 блокаторов.

Доказана высокая эффективность данной терапии в плане эрадикации Н.pylori и отсутствие резистентности к указанным антибиотикам.

Важные по значимости результаты в схемах эрадикационной квадротерапии обеспечиваются уникальными свойствами омепрозола - лосека. Известно, что уровни кислотности желудочного сока оказывают большое влияние на минимальную подавляющую концентрацию (МПК) антибиотиков (исключение составляют нитроимидазолы и нитрофураны). Как показано ещё Mc Nulty C.(1989), увеличение рН с 5,5 до 7,5 уменьшает МПК ампициллина в отношении НР в 10 раз. Таким образом, повышение рН на фоне приёма лосека оптимизирует действие антибиотиков в схемах квадротерапии ввиду того, что большинство из них действует на делящиеся клетки, а лосек способствует увеличению числа вегетативных форм Н,pylori в антральном отделе желудка ввиду накопления аммония (J. Loud, 1992; В.А Исаков.,1998).

Представляют также интерес схемы на основе де-нола с добавлением кларитромицина по 500 мг 2 раза и фуразолидона 200 мг 2 раза в течение одной недели. Необходимо отметить эффективность использование фурозолидона при использовании метронидазол-резистентных штаммов Н.pylori. (И.О Иваников., 1999).

На симпозиуме, организованном фирмой “Яманучи” в рамках гастроэнтерологической недели 3 ноября 1999 г. в плане преодоления резистентности и повышения эффективности эрадикационной терапии были предложены схемы на основе Де-нола (2 таблетки) –2 раза в день (7 или 14 дней) плюс Флемоксил-Солютаб 1000мг –2 раза в день (7 дней) и Кларитромицин 250 мг - 2 раза в день (7 дней) или Флемоксил-Солютаб 1000 мг – 2 раза в день (7 дней) и Фуразолидон 100 мг – 2 раза в день (7 дней) (В.Б Гриневич., 1999).

Квадротерапия является наиболее эффективным видом эрадикационной терапии, её результат высоко воспроизводим, и это доказывает, что различия штаммов для неё несущественны (van der Hulst et al., 1996). К основным преимуществам квадротерапии следует отнести высокий процент эрадикации Н.pylori - до 98% независимо от чувствительности штамма к антибиотикам, а также тот факт, что побочные действия при этом сопоставимы с таковыми при тройной терапии. Безусловно, что высокий процент и преимущества квадро-терапии связаны со свойствами базисных препаратов лосека и де-нола. Тем не менее, следует признать, что такая терапия должна сохраняться в качестве резервной или применяться в особых случаях (В-клеточная лимфома MALTома).

В связи с проблемой резистентности в “Рекомендациях по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки”, разработанных Российской группой по изучению Н.pylori, выделены правила применения антихеликобактерной терапии:

Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять её не следует, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производные нитроимидазола, макролиды)
Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма НР ко всему спектру используемых антибиотиков и случае необходимости использовать схемы с резервными антибиотиками, например фуразолидон, рулид, сумамед;
Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При рецедиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.

Распространённой ошибкой является уменьшение дозы антибактериального препарата или продолжительности лечения, произвольная замена компонентов схемы. Даже замена тетрациклина на доксициклин приводит к уменьшению эффективности лечения. А замена кларитромицина на эритромицин практически сводит на нет усилия врача.

В большинстве случаев неадекватной является замена ингибиторов протонной помпы антагонистами Н2-рецепторов гистамина.

К сожалению, встречается даже “поэтапное” назначение компонентов схемы: сначала неделя омепразола с метронидазолом, а затем неделя приёма кларитромицина. Итог один - эрадикация не наступает, больной принимает антибиотики без всякого смысла, число резистентных штаммов возрастает.

Принципы терапии Н.pylori- инфекции

Использование многокомпонентных схем лечения
- тройная терапия
- квадротерапия
Строгое соблюдение выбранной схемы лечения
- определенные лекарственные препараты
- определенные дозы
- определенная продолжительность терапии
Учет синергизма лекарственных препаратов

Нельзя не отметить вспомогательные методы, направленные на повышение общей реактивности организма и тем самым потенцирующие действие основной терапии. Среди таких воздействий заслуживют внимания методы лазеротерапии.

Включение лазеротерапевтических процедур в комплекс противоязвенной терапии приводит к более сильному противовоспалительному действию - существенно снижается количество нейтрофилов в собственной пластинке СОЖ и число эозинофилов в периульцерозной зоне. Быстрее восстанавливается содержание мукополисахаридов в покровно-ямочном эпителии, улучшаются показатели микроциркуляции в СОЖ.

Исследования на культуре Н.pylori показали, что само по себе излучение гелий-неонового лазера при экспозиции в 30 секунд не влияло на жизнеспособность культуры. Однако, если до облучения к ней добавляли фотосенсебилизатор, то жизнеспособность облученной культуры снижалась на 99%. В основе этого метода лежит антимикробное действие синглетного кислорода, образующегося при действии на фотосенсибилизатор низкоинтенсивного лазерного излучения, не повреждающего здоровых тканей.

По данным исследований С.Г. Хомерики (1999) после облучения гелий-неоновым лазером контуры наружной и внутренней мембраны Н.pylori теряли свою четкость, а на отдельных участках были прерывистыми или полностью исчезали. При сравнении протяженности четко контурированных мембран в общем периметре профиля бактерии до и после облучения было выявлено её двухкратное уменьшение.

В цитозоле микробных тел увеличивалось количество мелких, дисперсно рассеянных или собранных в глыбки, электронноплотных частиц (глыбчатая дистрофия). Часто встречались микробные тела в состоянии распада. Некробиотические изменения были больше выражены у свободно лежащих в просвете или в слое слизи микробных тел Н.pylori, тогда как адгезированные формы выглядели более сохранными.

Кроме того, лазерное излучение, активируя НАДН-оксидазу в Н.pylori и снижая таким образом содержание молекулярного кислорода в его микроокружении, создает оптимальные условия для антибактериальной активности метронидазола.

Таким образом, излучение гелий-неонового лазера при правильном применении (с учетом механизмов его действия на организм человека и на патогенную флору) может быть эффективно использовано в комплексном лечении язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки, особенно у пациентов с аллергическими реакциями на антибактериальные препараты, а также в случаях резистентности НР к антибиотикам. Ультраструктура клеток поверхностного эпителия СОЖ после облучения лазером практически не изменялясь.